Siamo nel 1954, all'apice della Guerra Fredda, quando il capo della polizia locale Teddy Daniels (Leonardo Di Caprio) e il suo nuovo partner Chuck Aule (Mark Ruffalo) vengono convocati a Shutter Island per indagare sull'inverosimile scomparsa di una pluriomicida che sarebbe riuscita a fuggire da una cella blindata dell'impenetrabile ospedale di Ashecliffe. Circondati da psichiatri inquisitori e da pazienti psicopatici e pericolosi confinati sull'isola remota e battuta dal vento, i due poliziotti si trovano immersi in un'atmosfera imprevedibile dove nulla è come appare. Con un uragano in arrivo, le indagini procedono velocemente: man mano che la tempesta si avvicina, i sospetti ed i misteri si moltiplicano e diventano sempre più terrorizzanti e terrificanti con l'emergere di oscuri complotti, sordidi esperimenti medici, lavaggi del cervello, reparti segreti, e un accenno a eventi soprannaturali. Muovendosi tra le ombre dell'ospedale e perseguitato dalle nefande imprese commesse dai suoi sfuggenti inquilini e dai programmi oscuri dei geniali medici, Teddy comincia a rendersi conto che più andrà a fondo nell'indagine e più sarà costretto a confrontarsi con alcune delle sue paure più profonde e devastanti. E capirà anche che rischia di non uscire vivo dall'isola.
